연구소소개
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최적의 항암제 투약용량과 기간을 계산으로 예측한다.
- 항암제 내성을 고려해 최적의 용량을 계산하는 수리 모델 개발 - 계산 결과를 바탕으로 새로운 항암제 개발 및 환자 맞춤형 치료 전략 수립 가능 암은 항암제 내성이 생기거나 재발하는 경우가 많아 지속적인 관리가 필요한 난치병이다. 현재 표준 암 치료법은 환자에게 심각한 부작용이 나타나지 않는 최대용량의 항암제를 주입하는 것인데, 항암제에 저항성이 있는 세포의 성장을 촉진하거나 정상 세포를 손상하는 등 의도하지 않은 결과가 나타나기도 한다. 항암제 저항성을 최소화하기 위해서는 최적의 용량과 투약 기간을 찾는 연구가 필요한데, 지금까지는 소수의 암 환자를 대상으로 하는 제1상 임상시험 결과로 결정된 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)을 중심으로 항암치료가 진행되고 있다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 천연물인포매틱스연구센터 김은정 박사팀은 항암제에 내성과 가소성이 있는 암 조직의 치료에 효과가 있는 최적의 용량을 제안하는 수리 모델을 개발했다고 밝혔다. 현재까지 개발된 수학적 모델은 암 치료 중에 생긴 항암제 내성과 암세포의 빠른 진화적 변화가 치료 결과에 미치는 영향까지는 고려하지 못했다. 그런데 연구팀이 제안한 계산법은 항암제 치료 중에 생길 수 있는 내성과 암세포의 일시적인 표현형 변화를 고려해 필요한 적정용량을 제안해 주는 최초의 항암제 용량 예측 모델이다. 연구팀은 암세포 성장 속도, 항암제 내성 발생 확률, 암세포 가소성 변화율 등의 암세포 특성을 변수로 하는 수리 생물 모델을 통해 항암제 용량 변화가 암 재발에 미치는 영향을 계산했다. 이 수리 생물 모델은 서로 다른 특성이 있는 암세포 간의 경쟁을 수학적으로 표현해 항암치료 중 암세포 수의 증감을 분석했다. 이를 바탕으로 암세포 수의 변화가 없는 균형점의 존재 조건을 찾고, 안정적인 균형점에 도달할 수 있는 암의 초기조건과 항암제 용량 범위를 제안했다. 연구팀이 수리 모델로 계산한 항암제 유효범위를 검증하기 위해 피부암의 일종인 흑색종 크기 변화를 수치 시뮬레이션을 통해 예측했다. 그 결과 항암제 휴식기를 통해 가소성 있는 종양세포의 항암제 재민감화를 유도한 다음, 다시 항암제 치료를 했을 때 종양 크기를 일정 수준 이하로 유지할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이는 다른 암종에 대해서도 치료 중단 시기, 최소용량, 최대용량으로 구성된 치료 전략 수립을 위한 이론적 토대로 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 이번에 개발된 수학모델은 임상시험 전 항암제 후보물질의 유효용량 범위를 예측함으로써 새로운 치료제의 암세포 사멸 효과 및 약물별 최적 투약용량을 결정하는 데 활용될 수 있다. 또한 개인의 항암제 민감성, 암 진행 속도 등을 고려해 환자 맞춤형 항암치료 전략 수립에 기여할 수도 있다. KIST 김은정 박사는 “수리 생물 모델은 암 환자의 종양 크기와 특성 변화를 예측할 수 있고, 환자 맞춤형 항암제 투여 전략을 제시할 수 있다”라며, “향후 천연물 유래 항암제 후보물질의 동물실험 및 임상시험을 설계할 때 수리 생물 모델을 활용해 암 크기를 지속해서 조절할 수 있는 투여 용량을 설정할 계획”이라고 밝혔다. [그림 1] 수학 모델 기반 환자 맞춤형 항암제 용량 예측 [그림 2] 수학모델에서 예측된 항암제 치료 주기치료 시 암세포 수 변화 모식도 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원을 받아 KIST 주요사업과 중견연구사업(2019R1A2C1090219)으로 수행됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 「Chaos, Solitons & Fractals」 (IF 7.8, JCR 분야 상위 0.9%)에 2월 호에 게재됐다. * 논문명 : Theoretical understanding of evolutionary dosing following tumor dynamics
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- 작성자천연물인포매틱스연구센터
- 작성일2024.04.18
- 조회수4810
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중증 노인성 질환 진단을 혈당 측정처럼 쉽고, 간편하게
- 기존 대비 편리성과 정확도 높인 새로운 글루타민 측정 센서 개발 - 살아있는 세포의 글루타민의 농도 변화의 실시간 모니터링 성공 2023년 우리나라의 기대수명은 83.6세로 OECD 회원국 중 세 번째로 높고, 매년 꾸준히 늘어나고 있다. 노인인구 비율이 증가하면서 다양한 노인성 질환의 치료에 드는 사회적 비용 또한 급격한 증가 추세여서 질환 조기 진단에 관한 관심이 높아지고 있다. 다양한 진단방식 가운데 암, 당뇨, 치매 등 중증 환자의 세포 및 혈액에서 글루타민 농도가 정상인 대비 크게 변화하는 것을 밝혀내 노인성 질환의 지표로써 글루타민을 측정하는 연구가 전세계적으로 활발히 이루어지고 있다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진) 천연물소재연구센터 서문형 박사팀은 천연물인포매틱스연구센터 박근완 박사팀과 함께 ‘화합물 유도 단백질 조립’ 원리를 통해 복잡한 측정 과정과 고가의 분석 장비 없이도 글루타민 농도를 빠르고 정확하게 측정할 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. 글루타민은 혈액 내에서 단백질을 합성하거나 세포가 에너지원으로 사용하는 아미노산의 하나로 특정 상황에서 수치가 급격하게 변화하는 특성이 있어 질병의 치료 및 조기 진단에 유용한 바이오마커로 활용될 수 있다. 이 때문에 암세포의 영양분이기도 한 글루타민의 대사를 억제하는 암 치료 연구를 비롯해 대사질환 및 퇴행성 질환의 진단을 위한 체내 글루타민 신진대사 연구도 활발히 수행되고 있다. 지금까지 체내 글루타민 농도 측정은 아미노산 분석기와 같은 고가의 전문 분석 장비에 의존하고 있는데, 살아있는 세포 내 글루타민의 농도 변화는 실시간으로 측정할 수 없다는 한계가 있었다. 상대적으로 측정 비용이 낮은 연구용 키트의 경우, 생체 시료 내 단백질 제거 등 번거로운 전처리 과정이 필요해 측정 시간이 길고 정확도가 높지 않았다. 연구팀은 글루타민 결합 단백질을 2개의 인공 단백질로 분리한 후 시료와 결합해 혈액 내 글루타민의 농도를 간편하게 측정할 수 있는 ‘화합물 유도 단백질 조립’ 원리의 글루타민 측정용 센서 단백질을 개발했으며, 글루타민의 기호인 Q와 밝게 빛을 낸다는 뜻인 SHINE을 결합하여 Q-SHINE으로 이름을 붙였다. 실험 결과, Q-SHINE 센서는 글루탐산, D-글루타민과 같은 유사한 구조의 아미노산에는 반응하지 않는 고선택성을 보였다. 이를 통해 측정할 수 있는 글루타민의 최저 농도는 1마이크로몰(µM, 1몰의 100만분의 1)으로, 연구용 키트로 가장 많이 사용되는 효소반응 분석법보다 20배 더 낮은 농도의 글루타민까지 측정할 수 있다. 또한, 센서 단백질을 대장균에서 손쉽게 생산할 수 있어 연구용 키트로도 수억 원 상당의 분석 장비와 동일한 수준의 글루타민 농도 분석이 가능해졌다. 뿐만 아니라 연구팀은 Q-SHINE 센서를 이용해 살아있는 세포의 세포질 및 미토콘드리아 내 글루타민 농도 변화의 실시간 모니터링에도 성공했다. 특히 암세포와 정상세포에서 글루타민 농도 차이를 검증함으로써, 향후 글루타민 대사 억제를 통한 항암제 개발이 속도를 낼 수 있을 것으로 보인다. KIST 서문형 박사는 “이번에 개발된 Q-SHINE 센서는 당뇨환자의 자가 혈당 측정 방식과 같이 손쉬운 글루타민 농도 모니터링을 가능하게 해줄 것"이라며, “글루타민 대사 연구에 활용하게 되면 암, 당뇨, 치매와 같은 중증 노인성 질환의 조기진단과 원인 규명, 나아가 글루타민 대사를 조절하는 암 치료제 개발에 크게 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원을 받아 KIST 주요사업과 한국연구재단 우수신진연구사업(2021R1C1C1003843)으로 수행된 이번 연구성과는 국제학술지 ‘Sensors and Actuators, B: Chemical’ (IF=8.4, JCR 분야 상위 0.8%) 최신 호에 게재됐다. * Q-SHINE: A versatile sensor for glutamine measurement via ligand-induced dimerization [그림 1] 단백질 분리 및 안정화 설계를 통한 '화합물 유도 단백질 조립' 원리의 Q-SHINE 센서 개발 모식도 [그림 2] Q-SHINE 센서를 이용한 글루타민 농도 측정 결과 ○ 논문명: Q-SHINE: A versatile sensor for glutamine measurement via ligand-induced dimerization ○ 학술지: Sensors and Actuators: B. Chemical ○ 게재일: 2023.05.06. ○ DOI: https://doi.org/10.1016/j.snb.2023.133951 ○ 논문저자 - 임윤 박사후연구원(제1저자/KIST 천연물소재연구센터) - 김지율 학생연구원(제1저자/KIST 천연물소재연구센터) - 박근완 책임연구원(교신저자/KIST 천연물소재연구센터) - 서문형 선임연구원(교신저자/KIST 천연물소재연구센터)
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- 작성자천연물소재연구센터 서문형 박사팀
- 작성일2023.08.24
- 조회수4182
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약물 구조 정밀 규명 가능한 NMR 분석법 개발
- 1회 측정으로 초고해상도 탄소 원자 핵자기공명 정보 분석 - 거대 복잡구조 천연물과 이성질체 혼합물의 정밀분석결과 최초 제시 1950년대 후반부터 1960년대까지 임산부들의 입덧 방지용 약으로 판매되었던 탈리도마이드의 부작용으로 팔, 다리가 짧은 1만 2천여명의 기형아가 태어났다. 비극의 원인은 약물의 부작용 매커니즘을 파악하지 못했기 때문인데, 다양한 화합물의 분자구조를 결정하는 연구는 생명현상의 이해와 질병 치료용 약물을 개발하는데 필수적이며, 주로 핵자기공명분광법(NMR)을 통해 측정한 주파수 신호를 해석한다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진) 천연물인포매틱스연구센터 차진욱, 박진수 박사팀은 1회 측정을 통해 특정 수소와 연결된 탄소 원자핵의 정보를 선택적으로 측정할 수 있는 NMR 분석법(Ultraselective Heteronuclear Polarization Transfer Method, UHPT)을 최초로 개발했다고 밝혔다. 100억 원을 호가하는 기존의 초고자장 NMR 장비에서조차 특정 수소 원자핵에 대한 선택적 NMR 신호 측정만이 가능했으나, 그와 연결된 탄소 원자핵 신호의 신속한 측정은 불가능하여 미세한 수준의 특정 수소-탄소 NMR 신호 분해능의 확보가 어려웠다. 또한, 의약품 원료와 독성 우려 약물의 화학구조 규명에도 한계가 있었다. 연구팀은 UHPT 분석법을 통해 복잡한 탄소핵 NMR 신호 사이에서 단 한 번의 측정만으로 특정 수소 원자핵과 연결된 탄소를 구분했으며, 수 헤르츠(Hz) 수준의 탄소핵 신호 분해능을 확보했다. 이를 통해 항암제로 이용되는 파클리탁셀처럼 여러 종의 약물로 개발되어 온 분자구조가 복잡한 천연 유래 물질의 구조를 명확하게 분석할 수 있게 됐다. 또한, 천연 유래 항암 물질인 닥티노마이신(dactinomycin)을 구성하는 아미노산의 광학이성질체와 살균 물질인 이프로발리카브(iprovalicarb)를 구성하는 부분입체이성질체 혼합물의 개별 탄소 핵 NMR 신호를 정밀 분석하는 데 최초로 성공했다. UHPT 분석법은 기존의 분석법 대비 빠르고, 정확하면서 경제적이다. 대학이나 기업에서 보유하고 있는 NMR 장비에 적용할 경우 초고자장 NMR 장비 대비 약 1/5 수준의 측정시간으로 동등한 수준의 NMR 신호 분해능을 확보할 수 있음을 확인했다. KIST 차진욱 박사는 “새로운 NMR 분석법은 천연물 바이오 산업계에서 신규 소재의 유효성분 규명 및 규격화를 위한 표준 분석기술로 활용할 수 있다.”면서, “의약품 개발과정에서 유효성과 안전성 규명에 결정적인 역할을 하는 부분입체이성질체의 구조 규명에 활용해 신약 개발 과정의 난제를 해결함으로써 천연물 바이오 산업 육성에 기여할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호) 지원을 받아 KIST 주요사업(2E32611)을 통해 수행되었으며 화학 분야의 학술지인 「앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition, IF 16.82)」 최신 호에 표지논문으로 6월 2일 게재됐다. * A Single-Scan Ultraselective Heteronuclear Polarization Transfer Method for Unambiguous Complex Structure Assignment [그림1] 저널 inside 표지 그림 [그림2] 본 UHPT 분석법을 활용한 부분입체이성질체 혼합물의 화학구조분석 과정 ○ 논문명: A Single-Scan Ultraselective Heteronuclear Polarization Transfer Method for Unambiguous Complex Structure Assignment ○ 학술지: Angewandte Chemie International Edition ○ 게재일: 2023. 6. 2. ○ DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202304196 ○ 논문저자 - 차진욱 선임연구원(제1저자∙교신저자/KIST 천연물인포매틱스연구센터), - 박진수 선임연구원(교신저자/KIST 천연물인포매틱스연구센터)
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- 작성자천연물인포매틱스연구센터 박진수 박사팀
- 작성일2023.06.29
- 조회수5487
![[그림 1] 수학 모델 기반 환자 맞춤형 항암제 용량 예측](/app/board/attach/image/thumb_13809_1713417536000.do)
