- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- 암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발 - 종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용 엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. *엑소좀 :　세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함. **세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다. ***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용. 히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다. KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교. A. 히알루로니다아제 엑소좀은 재조합 히알루론산에 비해 3배 이상의 높은 효소활성을 갖는다. B. 히알루론산을 과도하게 분비하는 인간 방광암 세포에, 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20)을 처리하였을 때, 재조합 효소에 비해 효소 엑소좀이 히알루론산 영역을 상대적으로 더 감소시켰다. 이러한 결과는 히알루로니다아제 엑소좀이 재조합 히알루로니다아제에 비해 높은 히알루론산 분해능을 지닌다는 것을 의미한다. <그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인. 히알루로니다아제 엑소좀에 의해 암조직 내부에 나노입자(Liposome-cy5.5, 왼쪽)와 면역세포(CD8+ T cell, 오른쪽)의 침투 정도가 증대되었다. <그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달 항암제(독소루비신)을 담지한 히알루로니다아제 엑소좀(Exo-PH20Dox)은 히알루로니다아제에 의해 암 깊숙이 침투하고, 담지된 항암제를 방출하여, 암세포에 효과적으로 약물을 전달하였다. 이로 인해, 암세포의 성장이 현저히 저해됨을 확인하였다. <그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

- KIST 연구진, 탈유비퀴틴화 효소(USP35)의 세포분열과정의 조절기능 규명 - 향후, 암세포의 세포분열 억제 및 항암제 개발 표적으로 활용 기대 정상적인 생명체에서의 세포분열은 생명체의 성장과 노화, 유지 및 번식을 위한 필수적인 현상이다. 하지만 비정상적인 세포분열은 암과 같은 다양한 질환의 원인이 될 수 있다. 그렇기 때문에 세포분열과정에 참여하는 수많은 요소들의 조절 및 기전에 관한 연구는 질환 발병의 원인 파악 및 치료제 개발에 중요한 역할을 한다. 최근 국내 연구진이 세포분열과정에 필수적인 단백질인 ‘Aurora B’의 안정성과 활성을 직접적으로 조절하고, 정상적인 세포분열을 돕는 새로운 효소를 발견했다고 밝혔다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 분자인식연구센터 송은주 박사팀은 해당 단백질의 분해를 막거나 활성을 조절하는 탈유비퀴틴화* 효소인 ‘USP35’를 발견하고, 이 효소(USP35)가 세포분열과정의 조절자로 역할을 한다는 사실을 밝혔다. 연구진은 발견한 효소(USP35)가 세포분열에 있어서 필수 단백질인 ‘Aurora B’의 안정성을 유지시키고, 활성에 기여하여 정상적인 세포분열에 도움을 준다는 새로운 분자적 기전을 제시하였다. *탈유비퀴틴화 : 유비퀴틴화(몸 속에서 필요 없어진 단백질에 붙어서 그 단백질을 제거하는 현상)의 가역적 반응으로, 특정 단백질에 결합한 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질)을 제거하여 특정 단백질의 분해를 막거나 혹은 활성화를 조절하는 현상 암을 포함한 다양한 질환의 원인을 분석하고 그 치료제를 개발하는 연구는 전 세계적으로 큰 주목을 받고 있다. 그 중에서도 세포분열과정에 참여하는 단백질들에 대한 연구는 비정상적인 세포분열로 인해 생겨난 딸세포**의 형성에 의해 발병하는 질환들을 이해하는데 매우 중요하다. 하지만 세포분열에 작용하는 단백질 수가 많고, 그 기능을 하나의 조절 기전만으로 설명하기는 어려운 실정이었다. **딸세포 : 한 개의 모세포에서 복제된 염색체가 동일하게 반씩 분리되어 두 개의 딸세포에 분배된다. 연구진은 세포분열에 필수 단백질인 ‘Aurora B’의 분해를 억제하여 안정성을 확보해주는 조절자로 탈유비퀴틴화 효소인 ‘USP35’를 발견하여 세포분열과정의 새로운 조절 기전을 제시하였다. 일반적으로 세포분열이 일어나는 동안 특정 단백질에 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질)이 결합하여 해당 단백질의 분해를 촉진하는 유비퀴틴화는 ‘Aurora B’의 기능에 크게 영향을 미친다. 하지만 반대로 ‘Aurora B’의 분해를 막거나 기능을 조절하는 탈유비퀴틴화에 대해서는 전혀 알려진 바가 없었다. 연구진은 세포분열 필수 단백질(Aurora B)이 분해되는 것을 막고 그 양을 지속적으로 유지시켜 줄 수 있는 인자로 ‘USP35’를 찾아내었고, 이 효소로 인해 ‘Aurora B’는 단백질을 활성화시켜 정상적인 세포분열이 일어나게 한다는 사실을 밝혀냈다. 또한 세포 내 ‘USP35’의 양이 적어지면 세포분열동안 염색체의 정렬, 분리, 세포질 분열 등에 이상이 발생하고 이로 인해 비정상적인 딸세포가 형성되어 각종 질환이 원인이 될 수 있음을 확인하였다. KIST 송은주 박사는 “새로운 세포분열 조절 기전의 발견으로 비정상적인 세포분열의 억제 및 Aurora B 단백질의 기능 향상에 도움을 줘 향후 항암제나 관련 질환의 치료제 개발에 기여할 것으로 전망한다”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민)지원으로 한국연구재단 중견연구자 지원사업과 국가과학기술연구회 창의형융합연구사업(CAP)으로 수행되었으며, 연구결과는 ‘Nature Communications’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.69%)에 최신호에 게재되었다. [그림설명] <그림 1> 세포분열과정동안 USP35에 의한 Aurora B 단백질의 조절 기전 Aurora B 단백질은 세포분열 (Mitosis) 과정 동안 염색체의 분리 및 세포질분열에 관여하여 정상적인 세포분열이 일어나도록 도와주는 필수 단백질이다. 세포분열이 시작되면 탈유비퀴틴화 효소인 USP35가 유비퀴틴화 효소 (APC/CDH1)에 의한 Aurora B의 분해를 막고 안정화시켜 Aurora B의 기능을 지속적으로 유지시켜준다. 이 후 세포분열 말기 (Telophase)에 유비퀴틴화 효소가 활성화되면서 Aurora B를 유비퀴틴화시켜 프로테아좀 (proteasome)에 의한 분해를 촉진시킨다. USP35 유전자 발현은 Aurora B와 마찬가지로 S/G2기 때 전사인자인 FoxM1에 의해 조절된다. <그림 2> USP35에 의한 세포분열과정 변화 양상 세포분열과정동안 탈유비퀴틴화 효소인 USP35의 양이 적어지면 중기에 염색체가 일렬로 중앙에 정렬하지 못하고 여러 갈래로 나눠지는 현상이 나타난다. 이 후 후기에도 염색체가 두 개로 분리되지 못하고 여러 개로 나뉘는 양상을 관찰할 수 있다. 이 때 다시 USP35를 과 발현시키면 이러한 비정상적인 현상이 사라지고 다시 정상적인 세포분열과정이 일어나는 것을 확인할 수 있다. 하지만 탈유비퀴틴화 효소의 활성이 없는 USP35의 과발현은 비정상적인 세포분열과정을 정상으로 회복시키지 못한다. 즉, USP35가 세포분열이 정상적으로 일어날 수 있게 도와주는 중요한 요소이며 그 기능을 위해 탈유비퀴틴화 효소 활성이 반드시 필요하다.

- KIST 연구진, 탈유비퀴틴화 효소(USP35)의 세포분열과정의 조절기능 규명 - 향후, 암세포의 세포분열 억제 및 항암제 개발 표적으로 활용 기대 정상적인 생명체에서의 세포분열은 생명체의 성장과 노화, 유지 및 번식을 위한 필수적인 현상이다. 하지만 비정상적인 세포분열은 암과 같은 다양한 질환의 원인이 될 수 있다. 그렇기 때문에 세포분열과정에 참여하는 수많은 요소들의 조절 및 기전에 관한 연구는 질환 발병의 원인 파악 및 치료제 개발에 중요한 역할을 한다. 최근 국내 연구진이 세포분열과정에 필수적인 단백질인 ‘Aurora B’의 안정성과 활성을 직접적으로 조절하고, 정상적인 세포분열을 돕는 새로운 효소를 발견했다고 밝혔다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 분자인식연구센터 송은주 박사팀은 해당 단백질의 분해를 막거나 활성을 조절하는 탈유비퀴틴화* 효소인 ‘USP35’를 발견하고, 이 효소(USP35)가 세포분열과정의 조절자로 역할을 한다는 사실을 밝혔다. 연구진은 발견한 효소(USP35)가 세포분열에 있어서 필수 단백질인 ‘Aurora B’의 안정성을 유지시키고, 활성에 기여하여 정상적인 세포분열에 도움을 준다는 새로운 분자적 기전을 제시하였다. *탈유비퀴틴화 : 유비퀴틴화(몸 속에서 필요 없어진 단백질에 붙어서 그 단백질을 제거하는 현상)의 가역적 반응으로, 특정 단백질에 결합한 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질)을 제거하여 특정 단백질의 분해를 막거나 혹은 활성화를 조절하는 현상 암을 포함한 다양한 질환의 원인을 분석하고 그 치료제를 개발하는 연구는 전 세계적으로 큰 주목을 받고 있다. 그 중에서도 세포분열과정에 참여하는 단백질들에 대한 연구는 비정상적인 세포분열로 인해 생겨난 딸세포**의 형성에 의해 발병하는 질환들을 이해하는데 매우 중요하다. 하지만 세포분열에 작용하는 단백질 수가 많고, 그 기능을 하나의 조절 기전만으로 설명하기는 어려운 실정이었다. **딸세포 : 한 개의 모세포에서 복제된 염색체가 동일하게 반씩 분리되어 두 개의 딸세포에 분배된다. 연구진은 세포분열에 필수 단백질인 ‘Aurora B’의 분해를 억제하여 안정성을 확보해주는 조절자로 탈유비퀴틴화 효소인 ‘USP35’를 발견하여 세포분열과정의 새로운 조절 기전을 제시하였다. 일반적으로 세포분열이 일어나는 동안 특정 단백질에 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질)이 결합하여 해당 단백질의 분해를 촉진하는 유비퀴틴화는 ‘Aurora B’의 기능에 크게 영향을 미친다. 하지만 반대로 ‘Aurora B’의 분해를 막거나 기능을 조절하는 탈유비퀴틴화에 대해서는 전혀 알려진 바가 없었다. 연구진은 세포분열 필수 단백질(Aurora B)이 분해되는 것을 막고 그 양을 지속적으로 유지시켜 줄 수 있는 인자로 ‘USP35’를 찾아내었고, 이 효소로 인해 ‘Aurora B’는 단백질을 활성화시켜 정상적인 세포분열이 일어나게 한다는 사실을 밝혀냈다. 또한 세포 내 ‘USP35’의 양이 적어지면 세포분열동안 염색체의 정렬, 분리, 세포질 분열 등에 이상이 발생하고 이로 인해 비정상적인 딸세포가 형성되어 각종 질환이 원인이 될 수 있음을 확인하였다. KIST 송은주 박사는 “새로운 세포분열 조절 기전의 발견으로 비정상적인 세포분열의 억제 및 Aurora B 단백질의 기능 향상에 도움을 줘 향후 항암제나 관련 질환의 치료제 개발에 기여할 것으로 전망한다”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민)지원으로 한국연구재단 중견연구자 지원사업과 국가과학기술연구회 창의형융합연구사업(CAP)으로 수행되었으며, 연구결과는 ‘Nature Communications’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.69%)에 최신호에 게재되었다. [그림설명] <그림 1> 세포분열과정동안 USP35에 의한 Aurora B 단백질의 조절 기전 Aurora B 단백질은 세포분열 (Mitosis) 과정 동안 염색체의 분리 및 세포질분열에 관여하여 정상적인 세포분열이 일어나도록 도와주는 필수 단백질이다. 세포분열이 시작되면 탈유비퀴틴화 효소인 USP35가 유비퀴틴화 효소 (APC/CDH1)에 의한 Aurora B의 분해를 막고 안정화시켜 Aurora B의 기능을 지속적으로 유지시켜준다. 이 후 세포분열 말기 (Telophase)에 유비퀴틴화 효소가 활성화되면서 Aurora B를 유비퀴틴화시켜 프로테아좀 (proteasome)에 의한 분해를 촉진시킨다. USP35 유전자 발현은 Aurora B와 마찬가지로 S/G2기 때 전사인자인 FoxM1에 의해 조절된다. <그림 2> USP35에 의한 세포분열과정 변화 양상 세포분열과정동안 탈유비퀴틴화 효소인 USP35의 양이 적어지면 중기에 염색체가 일렬로 중앙에 정렬하지 못하고 여러 갈래로 나눠지는 현상이 나타난다. 이 후 후기에도 염색체가 두 개로 분리되지 못하고 여러 개로 나뉘는 양상을 관찰할 수 있다. 이 때 다시 USP35를 과 발현시키면 이러한 비정상적인 현상이 사라지고 다시 정상적인 세포분열과정이 일어나는 것을 확인할 수 있다. 하지만 탈유비퀴틴화 효소의 활성이 없는 USP35의 과발현은 비정상적인 세포분열과정을 정상으로 회복시키지 못한다. 즉, USP35가 세포분열이 정상적으로 일어날 수 있게 도와주는 중요한 요소이며 그 기능을 위해 탈유비퀴틴화 효소 활성이 반드시 필요하다.

- KIST 연구진, 탈유비퀴틴화 효소(USP35)의 세포분열과정의 조절기능 규명 - 향후, 암세포의 세포분열 억제 및 항암제 개발 표적으로 활용 기대 정상적인 생명체에서의 세포분열은 생명체의 성장과 노화, 유지 및 번식을 위한 필수적인 현상이다. 하지만 비정상적인 세포분열은 암과 같은 다양한 질환의 원인이 될 수 있다. 그렇기 때문에 세포분열과정에 참여하는 수많은 요소들의 조절 및 기전에 관한 연구는 질환 발병의 원인 파악 및 치료제 개발에 중요한 역할을 한다. 최근 국내 연구진이 세포분열과정에 필수적인 단백질인 ‘Aurora B’의 안정성과 활성을 직접적으로 조절하고, 정상적인 세포분열을 돕는 새로운 효소를 발견했다고 밝혔다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 분자인식연구센터 송은주 박사팀은 해당 단백질의 분해를 막거나 활성을 조절하는 탈유비퀴틴화* 효소인 ‘USP35’를 발견하고, 이 효소(USP35)가 세포분열과정의 조절자로 역할을 한다는 사실을 밝혔다. 연구진은 발견한 효소(USP35)가 세포분열에 있어서 필수 단백질인 ‘Aurora B’의 안정성을 유지시키고, 활성에 기여하여 정상적인 세포분열에 도움을 준다는 새로운 분자적 기전을 제시하였다. *탈유비퀴틴화 : 유비퀴틴화(몸 속에서 필요 없어진 단백질에 붙어서 그 단백질을 제거하는 현상)의 가역적 반응으로, 특정 단백질에 결합한 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질)을 제거하여 특정 단백질의 분해를 막거나 혹은 활성화를 조절하는 현상 암을 포함한 다양한 질환의 원인을 분석하고 그 치료제를 개발하는 연구는 전 세계적으로 큰 주목을 받고 있다. 그 중에서도 세포분열과정에 참여하는 단백질들에 대한 연구는 비정상적인 세포분열로 인해 생겨난 딸세포**의 형성에 의해 발병하는 질환들을 이해하는데 매우 중요하다. 하지만 세포분열에 작용하는 단백질 수가 많고, 그 기능을 하나의 조절 기전만으로 설명하기는 어려운 실정이었다. **딸세포 : 한 개의 모세포에서 복제된 염색체가 동일하게 반씩 분리되어 두 개의 딸세포에 분배된다. 연구진은 세포분열에 필수 단백질인 ‘Aurora B’의 분해를 억제하여 안정성을 확보해주는 조절자로 탈유비퀴틴화 효소인 ‘USP35’를 발견하여 세포분열과정의 새로운 조절 기전을 제시하였다. 일반적으로 세포분열이 일어나는 동안 특정 단백질에 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질)이 결합하여 해당 단백질의 분해를 촉진하는 유비퀴틴화는 ‘Aurora B’의 기능에 크게 영향을 미친다. 하지만 반대로 ‘Aurora B’의 분해를 막거나 기능을 조절하는 탈유비퀴틴화에 대해서는 전혀 알려진 바가 없었다. 연구진은 세포분열 필수 단백질(Aurora B)이 분해되는 것을 막고 그 양을 지속적으로 유지시켜 줄 수 있는 인자로 ‘USP35’를 찾아내었고, 이 효소로 인해 ‘Aurora B’는 단백질을 활성화시켜 정상적인 세포분열이 일어나게 한다는 사실을 밝혀냈다. 또한 세포 내 ‘USP35’의 양이 적어지면 세포분열동안 염색체의 정렬, 분리, 세포질 분열 등에 이상이 발생하고 이로 인해 비정상적인 딸세포가 형성되어 각종 질환이 원인이 될 수 있음을 확인하였다. KIST 송은주 박사는 “새로운 세포분열 조절 기전의 발견으로 비정상적인 세포분열의 억제 및 Aurora B 단백질의 기능 향상에 도움을 줘 향후 항암제나 관련 질환의 치료제 개발에 기여할 것으로 전망한다”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민)지원으로 한국연구재단 중견연구자 지원사업과 국가과학기술연구회 창의형융합연구사업(CAP)으로 수행되었으며, 연구결과는 ‘Nature Communications’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.69%)에 최신호에 게재되었다. [그림설명] <그림 1> 세포분열과정동안 USP35에 의한 Aurora B 단백질의 조절 기전 Aurora B 단백질은 세포분열 (Mitosis) 과정 동안 염색체의 분리 및 세포질분열에 관여하여 정상적인 세포분열이 일어나도록 도와주는 필수 단백질이다. 세포분열이 시작되면 탈유비퀴틴화 효소인 USP35가 유비퀴틴화 효소 (APC/CDH1)에 의한 Aurora B의 분해를 막고 안정화시켜 Aurora B의 기능을 지속적으로 유지시켜준다. 이 후 세포분열 말기 (Telophase)에 유비퀴틴화 효소가 활성화되면서 Aurora B를 유비퀴틴화시켜 프로테아좀 (proteasome)에 의한 분해를 촉진시킨다. USP35 유전자 발현은 Aurora B와 마찬가지로 S/G2기 때 전사인자인 FoxM1에 의해 조절된다. <그림 2> USP35에 의한 세포분열과정 변화 양상 세포분열과정동안 탈유비퀴틴화 효소인 USP35의 양이 적어지면 중기에 염색체가 일렬로 중앙에 정렬하지 못하고 여러 갈래로 나눠지는 현상이 나타난다. 이 후 후기에도 염색체가 두 개로 분리되지 못하고 여러 개로 나뉘는 양상을 관찰할 수 있다. 이 때 다시 USP35를 과 발현시키면 이러한 비정상적인 현상이 사라지고 다시 정상적인 세포분열과정이 일어나는 것을 확인할 수 있다. 하지만 탈유비퀴틴화 효소의 활성이 없는 USP35의 과발현은 비정상적인 세포분열과정을 정상으로 회복시키지 못한다. 즉, USP35가 세포분열이 정상적으로 일어날 수 있게 도와주는 중요한 요소이며 그 기능을 위해 탈유비퀴틴화 효소 활성이 반드시 필요하다.