알츠하이머 병, 기억장애 치료를 위한

신약개발 가능성 열려

- KIST, 반응성 성상교세포 연구를 통한 기억장애 원인 규명

알츠하이머병 환자의 뇌에서 흔하게 발견되는 반응성 성상교세포가 억제성 신경전달물질인 가바를 생성, 분비하고 이를 통해 기억장애가 발생된다는 사실이 세계 최초로 국내 연구진에 의해 밝혀짐으로써 기억력상실, 치매 등과 같은 난치병의 치료 및 차세대 신약개발의 새로운 장을 열었다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌과학연구소 이창준 박사연구팀을 중심으로 KAIST를 비롯한 국내외 연구팀이 참여한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기)와 한국연구재단(이사장 정민근)이 추진하는 세계수준의 연구센터(WCI)사업과 뇌과학연구소의 플래그쉽 과제의 일환으로 수행되었으며, 세계적 권위지인 네이쳐메디슨(Nature Medicine) 최신호(6.30일자)에 게재되었다.(논문명 : GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer disease)

알츠하이머병은 치매를 일으켜 인지장애를 초래하는 치명적인 난치병으로 미국에서는 65세 인구 여덟 명중 한명에게 발병하는 것으로 알려져 있다. 우리나라에서도 인구의 고령화와 함께 그 수가 매년 증가하는 추세이며, 기억력 장애로 인해 실종된 치매 노인 수는 2011년 기준 7600명이 이른다. 하지만 현재까지도 정확한 발병 기전과 원인이 밝혀지지 않고 있고, 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 검사를 통해 신경세포의 사멸이 기억력 장애를 야기한다는 사실만이 알려져 왔다.

본 연구팀은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 흔하게 발견되는 반응성 성상교세포 내에서 도파민을 산화시키는 효소로 알려진 마오-B의 작용으로 생성된 억제성 신경전달물질 가바가 베스트로핀이라는 특정한 음이온 채널을 통해 외부로 방출되어 신경세포의 정상적인 신호전달을 방해한다는 사실을 밝혔다.

또한, 이 같은 연구결과를 바탕으로 알츠하이머 생쥐에서 마오-B혹은 베스트로핀의 억제를 통해 반응성 성상교세포내 가바의 생성과 분비를 제한하였고, 신경세포의 발화능력과 시냅스 가소성이 회복됨에 따라 기억력도 회복되는 것을 확인할 수 있었다.

행동실험을 위하여 사용된 생쥐는 본능적으로 어두운 장소를 좋아하지만, 한번 어두운 장소에서 전기적 자극을 경험한 생쥐는 다시 어두운 장소에 들어가지 않는다. 그러나 알츠하이머에 걸린 생쥐는 전기 자극을 경험했던 장소를 기억하지 못하고 또 다시 어두운 방에 들어간다. 본 연구팀은 이러한 생쥐에게 마오-B 억제제를 투입하여 반응성 성상교세포의 가바 생성을 억제하였고, 생쥐가 다시 어두운 방에 들어가지 않는 행동 변화를 통하여 기억력이 회복되었음을 증명하였다.

마오-B 억제제, 셀레길린은 파킨슨병의 치료 보조제로 사용되고 있지만, 알츠하이머병 환자에게는 큰 효과를 보이지 못하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 셀레길린이 처음 며칠은 효과를 보이지만, 오래 복용할수록 약효가 줄어든다는 사실을 밝혔는데, 셀레길린을 1주일간 투여한 생쥐의 경우 신경세포의 발화능력이 회복되었지만, 2주에서 4주이상 투여기간이 증가될수록 발화능력이 향상되지 않았다. 이는 장기 복용 시에도 약효가 지속되는 새로운 치료제가 필요함을 시사 하고 있다.

KIST 이창준 단장과 KAIST 김대수 교수는 “이번 연구를 통해 알츠하이머 발병 시 기억력이 감퇴되는 원인을 규명하였고, 반응성 성상교세포의 가바의 생성과 분비 억제가 기억력을 회복시키는 새로운 치료방법이 될 수 있다는 사실을 제시하였다. 더 나아가, 장기 복용 시에도 약효가 지속되는 신약개발의 토대를 마련했다”고 연구의의를 밝혔다.

○ 연구진

         KIST 이창준 박사

 

○ 용어설명

 

1. 네이쳐 메디신(Nature Medicine)

o 세계적인 학술저널 Nature 출판그룹에서 발간하는 초기 임상 연구분야의 권위 있는 학술지. 저명 과학자의 검증을 거친 뒤에야 게재될 정도로 논문의 심의과정이 엄격한 것으로 알려져 있으며, 피인용지수(Impact Factor)가 2012년 기준 24.302임

※ 피인용지수(IF) : 특정 잡지에 실린 논문이 어느 특정연도나 기간 동안 인용된 빈도수의 척도로서 그 논문이 실린 잡지의 수준을 평가하는 척도

 

2. 성상교세포(Astrocyte)

o 뇌세포에는 신경세포 외에도 신경세포에 영양분이나 신경전달물질 등을 운반하는 글리아 또는 아교세포가 있는데, 성상교세포는 이런 아교세포의 일종. 아교세포는 신경세포의 위치를 고정하거나 혈액 뇌관문을 형성하는 등 뇌 활동에 중요한 역할을 담당

 

3. 마오-B (B형 모노아민 산화효소, monoamine oxidase B / MAO-B)

o 뇌에서 신경전달물질을 대사하는 효소. 도파민을 산화시켜 여러 가지 산화반응물을 생성할 수 있음.

 

4. 가바 (GABA)

o 신경계나 혈액에 함유되어 있으며, 억제성 신경전달물질로 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트와 함께 포유류의 중추신경계에서 가장 일반적으로 쓰이는 신경전달물질 중 하나

 

5. 셀레길린 (selegiline)

o 마오-B를 억제해 도파민의 중추대사를 늦추는 기전을 가지고 있으며, 파킨슨병 환자의 치료 보조제로 사용됨

 

 

○ 그림 설명

 

<그림 1> 정상생쥐와 알츠하이머 생쥐의 뇌의 해마 부분에서 성상교세포 (초록)와 GABA (빨강)를 면역염색 후 공초점 현미경으로 관찰. 알츠하이머 생쥐의 뇌는 아밀로이드 플라크 (파랑)가 생성되는데, 플라크 주변의 성상교세포는 반응성 성상세포로 변성되며 세포 내에 GABA를 많이 함유하고 있다.

 

 

 

<그림 2> 정상생쥐와 알츠하이머 생쥐의 뇌의 해마 치아이랑 부분에서 신경세포가 발화할 확률을 비교. 정상 생쥐의 신경세포는 전기자극에 반응하여 신경세포가 발화한다. 알츠하이머 생쥐의 신경세포는 전기자극에 잘 반응하지 않지만, 마오-B를 억제하면 정상 생쥐의 신경세포처럼 발화능력을 회복한다.

 

 

 

<그림 3> 정상 생쥐와 알츠하이머 생쥐의 기억력을 수동 회피 실험을 통해 측정. 정상 생쥐는 어두운 방에서 받았던 전기자극을 기억하고 다음 날에는 어두운 방에 들어가지 않는 반면, 기억력이 손상된 알츠하이머 생쥐는 어두운 방을 기억하지 못하고 다음 날에도 어두운 방에 들어가는데, 1주일간 셀레길린을 투입시 정상 생쥐처럼 기억력이 회복되어 어두운 방에 들어가지 않는다.