보도자료
폐암세포의 성장을 억제하는 항암물질 개발
- 등록일 : 19-11-07
- 화학키노믹스센터 심태보 박사팀
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- 암의 에너지 대사를 방해, 폐암 세포 성장 저해하는 신규 화합물 발굴
한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 화학키노믹스센터 심태보 센터장 연구팀은 암 세포의 에너지 생성을 교란하여 폐암세포의 성장을 저해함으로써 암 억제 효과를 가지는 신규 항암물질을 발굴했다고 밝혔다.
종양세포는 급속한 성장과 분열을 하는데, 일반적인 정상 세포와는 다르게 젖산 발효를 통한 에너지 생성을 선호한다. 종양세포는 당의 대사산물인 피루브산*을 미토콘드리아로 보내지 않고, 젖산염으로 변환하여 에너지를 생산한다. 이는 암과 정상 세포의 큰 차이점 중 하나이기 때문에, 이를 공략하면 정상 세포에 영향을 미치지 않고 선택적으로 암세포를 공격할 수 있다.
*피루브산 : 생물체 내에서 포도당이 연소하여 에너지로 변할 때 생기는 중간 물질
KIST 연구진은 ‘피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)’** 효소의 활동을 저해하는 신규 화합물을 발굴했다. ‘피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)’ 효소는 당 대사산물인 피루브산이 미토콘드리아로 들어가는 것을 방해함으로써 젖산 발효를 유도하는 효소이다. 이 효소는 위암, 피부암, 폐암 등 다양한 암에서 과발현되는 것으로 알려져 있어, 이 효소의 활동을 방해하면 젖산 발효로 에너지를 생성하는 암세포의 성장을 저해할 수 있다.
**피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK) : 피루브산이 산화적 인산화 경로로 들어가는 것을 차단하여 젖산 발효를 유도하는데 기여하는 효소
KIST 연구진은 수많은 효소의 일종인 키나아제*** 중에서 PDHK만을 선택적으로 강하게 저해하는 신규 화합물을 발굴했다. 본 화합물은 기존의 PDHK 저해제보다 폐암과 전립선암 세포의 성장 저해능력과 암세포 사멸 효과가 매우 뛰어나고, 암세포의 미토콘드리아 기능을 저해하고 에너지 생성 방법을 변화시키는 등의 방법으로 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
***키나아제 : 인산전달효소라고 하며 인산기전이효소의 총칭.
또한, KIST 연구진이 개발한 신규 PDHK 저해제는 정상 세포에 영향을 적게 주면서도 암세포만을 선택적으로 공격할 수 있어서, 세포독성 항암제의 부작용을 경감시킬 수 있다. 기존의 세포독성 항암제와 함께 투여하면 폐암 세포의 성장 저해와 세포 사멸 효과를 증가시킬 수 있음을 확인했다.
KIST 심태보 박사는 “암 뿐만 아니라, 당뇨와 같이 PDHK 때문에 발생하는 질환들의 치료제에 활용될 수 있다”고 말하며, “아직까지 약물로 승인받은 PDHK 저해제는 전무하기 때문에 ‘first-in-class’ 신약 탐색연구가 성공하게 되면 큰 사회·경제적 파급효과를 가져올 것으로 기대한다.”고 밝혔다.
본 연구는 과학기술정보통신부(장관 최기영)의 지원을 받아 KIST 주요사업으로 수행되었으며, 「Journal of Medicinal Chemistry」 (IF: 6.05, JCR 분야 상위 4.09%) 최신호에 게재되었다.
* (논문명) Identification of Novel Resorcinol Amide Derivatives as Potent and Specific Pyruvate Dehydrogenase Kinase (PDHK) Inhibitors
- (제 1저자) 한국과학기술연구원 조한나 연구원(박사과정)
- (제 1저자) 한국과학기술연구원 신인재 연구원(박사과정)
- (교신저자) 한국과학기술연구원 심태보 책임연구원
<그림설명>
[그림 1]
(A) PDHK 저해제의 작용기전, 암세포는 피루브산을 아세틸-coA로 전환하는 PDC 복합체 (E1,E2,E3)를 억제함으로써, 젖산 발효를 유도하는데, 이때 관여하는 효소가 PDHK이다. 본 PDHK저해제는 PDHK의 활성을 저해하여 피루브산이 정상적인 에너지 대사에 사용될 수 있도록 도와준다.
(B) 336개의 키나아제들 중에서 본 저해제에 의해서 저해되는 키아나제들을 붉은색 원으로 표시하였다. 본 저해제는 336개 키나아제들 중에서 PDHK1,2,3,4만을 선택적으로 저해한다.
(C) 본 PDHK 저해제를 처리한 전립선 암세포주에서 미토콘드리아의 기능 저하가 관찰되었다. 미토콘드리아의 기능이 정상일 때는 JC-1이 monomer (초록색)이 관찰되지 않지만, 미코톤드리아 세포막의 전하가 비정상적으로 변하면 붉은색형광이 관찰된다.