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KIST 한국과학기술연구원 Korea Institute of Science and Technology

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KIST, 두 마리 토끼 잡은 알츠하이머병 신약물질 발굴 보기
제목 KIST, 두 마리 토끼 잡은 알츠하이머병 신약물질 발굴
연구팀 치매DTC융합연구단 김영수, 양승훈 박사팀 조회수 13593
파일첨부 161121 [KIST 보도자료] 베타아밀로이드와 타우를 동시조절하는 물질 세계최초 규명_최종.hwp  
KIST, 두 마리 토끼 잡은 알츠하이머병
신약물질 발굴


 - 주요 발병기전인 베타아밀로이드(Aβ), 타우(tau) 단백질을 동시에 표적억제
 - ‘Necrostatin-1’신약물질 생쥐 투여 후 인지기능 정상 수준으로 회복 
 - 치매DTC 융합연구단 및 대통령 Post-Doc 펠로우십 사업 수행 성과


알츠하이머병(알츠하이머성 치매)은 현대인의 10대 사망 원인 질환 중 유일하게 예방 및 치료 방법이 없는 질병으로 치매의 60~80%를 차지하는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환이다. 현재까지 알려진 알츠하이머병의 주요 특징은 뇌 속에 존재하는 베타아밀로이드와 타우 단백질 이상 현상으로, 이들을 각각 표적하는 약물이 개발된 바 있으나 연이은 임상실패로 인해 학계와 산업계 전문가들은 베타아밀로이드와 타우, 두 개의 학파로 나뉘어 어떤 단백질을 조절해야 알츠하이머 치료가 가능한지 20년 넘게 치열한 논쟁을 벌이고 있었다. 

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 치매DTC융합연구단 김영수, 양승훈 박사팀은 베타아밀로이드와 타우 단백질의 이상 현상을 동반 억제하는 신약 후보물질인 Necrostatin-1(네크로스타틴-원)을 개발했다. 이 합성신약은 동시에 두 단백질을 직접 뇌에서 조절하고, 치매 증상을 정상 수준으로 회복시켜줄 수 있는 물질로, 국제적으로 처음 보고되는 치료방법이다.

알츠하이머병은 환자의 뇌에서 베타아밀로이드의 집적으로 인해 나타나는 신경반과 타우단백질의 과다인산화/집적으로 인해 나타나는 신경섬유다발의 형성이 주요 특징으로 관찰되고 있다. 

KIST 김영수 박사, 양승훈 박사팀은 Necrostatin-1(네크로스타틴-원)이라는 신약 후보물질을 알츠하이머 생쥐에 투약하였을 때, 베타아밀로이드 단백질의 응집체가 뇌에서 현저하게 감소되며, 타우 단백질의 과다인산화 및 응집현상 역시 억제된다는 기능을 밝혀내었다. 알츠하이머병 주요 원인 단백질을 모두 표적 억제하기 때문에, 뇌세포 사멸을 억제시키고 인지기능이 개선되는 효능을 나타내었다. 

연구진은 알츠하이머병 환자의 뇌세포가 점점 죽어가면서 뇌의 크기가 작아지고 인지능력도 줄어든다는 사실에 집중해 뇌세포자연사와 괴사를 모두 억제할 수 있는 약물(Necrostatin-1)을 연구 중이었다. 연구 중 Necrostatin-1
(네크로스타틴-원)이 베타아밀로이드 응집현상을 조절하며, 뿐만 아니라 타우단백질의 과다인산화 및 응집을 억제한다는 사실을 밝혀냈다. 

연구진은 이 결과를 바탕으로 네크로스타틴-1을 알츠하이머병에 걸린 생쥐에게 3개월간 투여한 후 뇌기능의 변화를 관찰했고, 인지 능력을 관장하는 뇌의 해마와 대뇌피질 부위에 있는 베타아밀로이드 응집체 및 타우단백질 과다인산화가 모두 제거된 것을 발견했다. 생쥐의 기억력 검사인 행동시험(Y-maze, Passive avoidance)에서 약물이 투여된 알츠하이머 생쥐의 인지 기능이 정상 수준으로 회복된 것을 알 수 있었으며, 또한, 알츠하이머병이 진행되면 나타나는 뇌 신경세포의 사멸 및 뇌 구조의 파괴 등의 증상 역시 사라짐을 확인했다.

이번 연구결과는 베타아밀로이드 및 타우를 각각 별개로 억제시키는데 초점을 맞춘 기존의 치료제 개발방법과 차별된다. 개발된 네크로스타틴-1은 병의 증상과 함께 나타나는 뇌신경세포사멸 기전 조절을 통한 새로운 치료방법이며, 베타아밀로이드와 타우 단백질을 동시에 조절할 수 있는 획기적인 신약후보물질이다. 

김영수 박사는 “이번 연구 성과는 국제적으로 오랜 논쟁의 대상인 ‘아밀로이드 vs 타우’ 가설의 종지부를 찍을 수 있는 새로운 치료전략을 제시했다는 것에 의미가 크다.”며, “본 연구의 결과를 토대로 알츠하이머병의 병리학적 원인 규명 및 근원적 치료제 개발 연구에 더욱 힘쓸 예정”이라고 말했다. 또한, 양승훈 박사는 “세포자연사(apoptosis)와 괴사(necrosis)가 합쳐진 개념인 네크롭토시스(necroptosis)가 뇌질환에 미치는 영향을 광범위하게 연구 중이다”라고 밝혔다.

연구진은 이번에 개발된 신약물질을 의약품으로 허가될 수 있도록 전임상 및 임상 연구를 추진하고 있으며, 또한 알츠하이머병의 혈액 진단 시스템 개발 사업과 연계되어 알츠하이머병의 진단과 치료를 동시에 수행할 수 있는 연구도 진행 중이다. 

본 연구는 국가과학기술연구회(NST, 이사장 이상천) 치매DTC융합연구단(단장:배애님 박사/KIST) 및 교육부(장관 이준식, 전담기관:한국연구재단) 대통령 Post-Doc 펠로우십 지원을 통해 수행되었다. 본 연구 결과는 세계적으로 권위있는 과학지인 ‘EMBO Molecular Medicine’(IF:9.5, JCR:5.6%)에 11월 17일자로 온라인 게재되었다. 


<그림자료>

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<그림 1> 신약후보물질의 알츠하이머병 치료 효과 (베타아밀로이드 응집), 치매 생쥐 뇌(좌), 약물 투약 후 치매 생쥐 뇌(우)

알츠하이머병이 유발된 생쥐 모델에 네크로스타틴-1을 투여한 결과 병을 유발하는 좌측사진의 점으로 보이던 베타아밀로이드 응집체가 뇌에서 모두 사라졌음.


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<그림 2> 신약후보물질의 알츠하이머병 치료 효과 (타우 과다인산화), 치매 생쥐 뇌(좌), 약물 투약 후 치매 생쥐 뇌(우)

알츠하이머병이 유발된 생쥐 모델에 네크로스타틴-1을 투여한 결과, 병을 유발하는 좌측 사진의 붉은 점의 타우단백질 과다인산화가 뇌에서 모두 사라졌음.


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<그림 3> 신약후보물질의 알츠하이머병 치료 (종합)

알츠하이머병의 원인 독성 단백질인 베타아밀로이드와 타우과다인산화를 완벽히 제거하고 인지 능력을 정상 수준으로 회복


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